Roaccutane Prospektüsü

ROACCUTANE ROCHE Yumuşak Jelatin Kapsül                                                
Roaccutane®
İzotretinoin

Yumuşak jelatin kapsül

Aknenin sistemik tedavisi için retinoid

Formülü
Bir yumuşak jelatin kapsül 10 mg izotretinoin içerir.
Yardımcı maddeler: Titan dioksit, kantaksantin.

Farmakolojik Özellikleri
Farmakodinamik özellikler 
Roaccutane’ın etken maddesi olan izotretinoin, all-trans pozisyonda olan retinoik asidin (tretinoin) bir stereoizomeridir. Roaccutane’ın kesin etki mekanizmasının ayrıntıları henüz bilinmemektedir ancak şiddetli aknenin klinik tablosunda gözlenen iyileşme yağ bezi aktivitesinin baskılanması ve histolojik olarak yağ bezlerinde görülen küçülmeyle ilişkilidir. Ayrıca izotretinoinin dermal antienflamatuar etkisi de kanıtlanmıştır.


Etkinlik
Pilosebase ünitenin epitel örtüsünün hiperkornifikasyonu kornisitlerin kanala dökülmesine, kanalın keratin ve sebum ile tıkanmasına yol açar. Bunu komedon oluşumu ve sonuç olarak da enflamatuar lezyon takip eder. Roaccutane sebositlerin proliferasyonunu baskılar; aknede düzenli farklılaşma programını yeniden düzenleyici bir etki gösterdiği gözükmektedir.
Sebum P. acnes’in büyümesi için majör substrattır, dolayısıyla azalmış sebum üretimi kanalın bakteriyel kolonizasyonunu baskılar.
Farmakokinetik özellikler
İzotretinoin ve onun metabolitlerinin kinetiği lineer olduğundan tedavi sırasındaki plazma konsantrasyonları tek doz verilerinden elde edilebilir. Bu özellik karaciğerde ilaç metabolize eden enzimlerin aktivitesinin izotretinoin ile endüklenmediğini de kanıtlar. 
Emilim
İzotretinoinin gastrointestinal sistemden emilimi değişkendir; mutlak biyoyararlanımı henüz bilinmemektedir çünkü bu bileşik insanlarda intravenöz preparasyon olarak kullanıma uygun değildir. Bununla beraber köpeklerde yapılan çalışmaların genelleştirilmesi sistemik biyoyararlanımın oldukça düşük ve değişken düzeyde olduğunu göstermektedir. Akne hastalarında aç hastaya günde 80 mg izotretinoin verildikten 2-4 saat sonra kanda sağlanan kararlı durumda maksimum konsantrasyonun (Cmax) 310 ng/ml olduğu saptandı (aralık: 188-473 ng/ml). İzotretinoinin eritrositlere girişi zayıf olduğundan plazmadaki konsantrasyonları kandaki konsantrasyonlarından yaklaşık 1.7 kat daha yüksektir. İzotretinoin besinlerle alındığında biyoyararlanımı açlığa kıyasla iki kat daha fazladır.
Dağılım 

İzotretinoin plazma proteinlerine ve özellikle de albümine bağlanır (≥ %99.9); dolayısıyla serbest izotretinoin (=farmakolojik açıdan aktif) oranı çok geniş bir terapötik konsantrasyon aralığında %0.1’den düşüktür.
İzotretinoinin insanlardaki dağılım hacmi saptanamamıştır çünkü bu bileşik insanlarda intravenöz preparasyon olarak kullanıma uygun değildir. 
Günde iki kere 40 mg ile tedavi edilen şiddetli aknesi olan hastalarda izotretinoinin kandaki kararlı durum konsantrasyonları (Cmin,ss) 120-200 ng/ml arasında değişir; bu hastalarda 4-okso-izotretinoin konsantrasyonu izotretinoin konsantrasyonlarından 2-5 kat daha yüksektir.
İnsanlarda izotretinoinin dokulara dağılımıyla ilgili çok az bilgi vardır. Epidermisteki izotretinoin konsantrasyonu serumdakinin yarısı kadardır.
Metabolizma
İzotretinoin ve tretinoin (all-trans konumdaki retinoik asit) in vivo olarak birbirlerine dönüştürüldüğünden izotretinoinin metabolizması retinoik asit metabolizmasıyla yakından ilişkilidir. İzotretinoin dozunun %20-30’unun bu yolla metabolize olduğu tahmin edilmektedir.
İzotretinoinin ana metaboliti  ilacın oral yolla alınmasından sonra hızla oluşan 4-okso- izotretinoindir. Dozlama aralığının en sonunda, izotretinoin ve 4-okso-izotretinoin genel dolaşıma geçen ilaçla ilgili maddelerin tümünü yansıtmaz. Başka metabolitler de saptanmıştır ancak bunların özellikleri tam olarak saptanamamıştır; bunlar büyük olasılıkla glukuronid konjügatlarıdır. Enterohepatik dolaşım insanlarda izotretinoinin farmakokinetik özelliklerinde anlamlı rol oynayabilir.                                          
Eliminasyon 
Radyoaktif işaretli izotretinoin oral yolla uygulandıktan sonra idrar ve feçeste hemen hemen eşit miktarda ilaç saptanır. İzotretinoin oral yolla uygulandıktan sonra akneli hastalarda değişikliğe uğramamış ilacın terminal eliminasyon yarı-ömrü ortalama olarak 9 saattir ve bu süre genelde 7-22 saat arasında değişir. 4-okso-izotretinoinin terminal eliminasyon yarı-ömrü daha uzundur ve ortalama olarak 25 saattir (aralık:17-50 saat). İzotretinoin fizyolojik bir retinoid olduğundan Roaccutane tedavisi bittikten sonra yaklaşık iki hafta içinde endojen retinoid konsantrasyonlarına ulaşılır. 
Özel klinik durumlarda farmakokinetik özellikler 
İzotretinoin böbrek veya karaciğer bozukluğu olanlarda kontrendike olduğundan bu hasta popülasyonlarında izotretinoinin kinetiğiyle ilgili bilgiler sınırlıdır. 
Endikasyonları
Roaccutane şiddetli akne formlarının (nodülo-kistik formlar) ve diğer tedavilere yanıt vermeyen aknenin tedavisinde endikedir.
Kontrendikasyonları
Roaccutane gebelikte (Gebelik ve Emzirme Dönemi için Uyarılar bölümüne bakınız), karaciğer ve böbrek yetmezliğinde, A hipervitaminozunda, kan lipid düzeyleri aşırı yüksek olan hastalarda, izotretinoine ve ilacın içindeki diğer maddelerden herhangi birine aşırı duyarlılığı olanlarda kontrendikedir.
Uyarılar/Önlemler
Roaccutane tedavisi uygulanan hastalar tedavileri sırasında ve tedavilerinin bitimini izleyen 1 aylık dönem içinde gebe kalma potansiyeli olan kadın hastalara kan bağışında bulunmamalıdırlar. 
Karaciğer fonksiyonları tedaviye başlanmadan önce, bir ay sonra ve sonrasında üç ay arayla kontrol edilmelidir. Serum lipidleri (açlık değeri) tedavi başlamadan önce, bir ay sonra ve tedavinin sonunda kontrol edilmelidir.
Roaccutane tedavisi gören hastalar arasında depresyon, agresif ve suç işlemeye yönelik davranışlarda artış, psikotik semptomlar ve nadiren intihar girişimleri ve intihar bildirilmiştir. Her ne kadar bu durum ilaç ile sebep-sonuç ilişkisi açısından bağlantılı bulunmamışsa da, depresyon geçmişi olan hastalara özel ilgi gösterilmeli ve bütün hastalar, depresyon belirtileri açısından izlenmeli ve gerekiyorsa uygun bir tedavi için yönlendirilmelidirler. 
Kemik yapısında değişiklikler olabileceğinden her hastada risk/fayda oranı dikkatle
değerlendirilmeli ve Roaccutane tedavisi şiddetli olgularla sınırlanmalıdır.
Mikrodoz progesteron preparatları (minipill) Roaccutane tedavisi sırasında gebelikten korunmak için yeterli bir yöntem olmayabilir.
Atipik bölgelerde hipertrofik nedbeleşme riski taşıdıklarından deriyi aşındırıcı maddeler Roaccutane tedavisi sırasında ve tedaviden sonra 5-6 ay süreyle kullanılmamalıdır.
Jelli epilasyon dermatit riski taşıması nedeniyle Roaccutane tedavisi sırasında ve tedaviden sonra 5-6 ay süreyle kullanılmamalıdır.
Roaccutane kullanımı birkaç psödotümör serebri (selim intrakranial hipertansiyon) vakasıyla ilişkili olmuştur, bunların bazılarında tetrasiklinlerle birlikte kullanım söz konusudur (Bkz. İlaç Etkileşimleri).
Yaşamsal önem taşıyan bir akut pankreatitin 800 mg/dl’nin üzerinde artan trigliserid düzeyleri ile ilişkili olduğu bilinen bir gerçektir, dolayısıyla trigliserid düzeyleri tedavi sırasında anlamlı bir yükselme gösteriyorsa bu durumu yakından izlemek gerekir (Bkz. Yan Etkiler/Advers Etkiler).
Özel hasta grupları için uyarılar
Roaccutane tedavisi gören yüksek riskli hastalarda (diyabet, aşırı şişmanlık, alkolizm veya lipid metabolizması bozuklukları olanlar) serum lipid (Bkz. Uyarılar/Önlemler) ve/veya kan glukoz değerlerinin sık aralıklarla kontrol edilmesi gerekebilir.
Diyabeti olduğu bilinen veya diyabetten şüphelenilen hastalarda kan glukoz düzeylerinin sık aralıklarla kontrolü önerilir. Nedensel bir ilişki olmasa da, açlık kan şekerlerinin yükseldiği bildirilmiştir ve Roaccutane tedavisi sırasında yeni diyabet olguları teşhis edilmiştir.
Pediatrik hastalarda : Roaccutane kullanımı sırasında pediatrik hastalarda sırt ağrılarında artış (%29) ve artralji (%22) görülmüştür.    
Roaccutane ile tedavi edilmiş kadın ve erkek hastalar, tedavi sırasında ve tedavinin bitiminden sonraki bir ay içinde kan bağışı yapamazlar.
Araç ve Makine Kullanımı Üzerine Etkisi
Roaccutane tedavisi sırasında bazı vakalarda gece görmede azalma olmuş ve nadir
durumlarda tedaviden sonra da devam etmiştir (Bkz. Yan Etkiler/Advers Etkiler). Bazı
hastalarda bu durumun başlaması ani olduğundan, hastalar potansiyel problem hakkında
bildirilmeli ve gece araç sürerken veya herhangi bir aracı kullanırken dikkatli olmaları       konusunda uyarılmalıdırlar. Görmeyle ilgili problemler dikkatli bir biçimde gözlenmelidir.
Gebelik ve Emzirme Dönemi ve Kan Bağışı İçin Uyarılar
Gebelik kategorisi: X
Kısırlık geçmişi nedeniyle normalde kontraseptif önlem almayan kadın hastalar dahil tüm kadınlara aşağıdaki önerilere göre Roaccutane tedavisi sırasında bu tip önlemler alması uyarısında bulunulmalıdır.
Roaccutane tedavisi sırasında veya sonraki bir ay içinde bu önlemlere rağmen gebe
kalındığında fetusta çok ciddi malformasyon olma riski büyüktür (özellikle merkezi sinir sistemi, kalp ve büyük kan damarları etkilenir). Ayrıca spontan düşük riski de büyüktür.
Roaccutane tedavisiyle ilişkili olarak önemli fetal anormallikler bildirilmiştir: Hidrosefali, mikrosefali, dış kulakta anormallikler (mikropinna, dış işitme kanallarının küçük olması veya yokluğu), mikroftalmi, kardiyovasküler anormallikler, yüzde dismorfi, timus bezi anormallikleri, paratiroid bezi anormallikleri  ve serebellar malformasyonlar.  
İzotretinoin yüksek derecede lipofilik olduğundan ilacın anne sütüne geçmesi olasılığı fazladır.
Advers etki potansiyeli taşıdığından emziren annelerde Roaccutane kullanımı önlenmelidir.

Bu bölüm kadın hastalar içindir:
Roaccutane yüksek düzeyde teratojeniktir. O nedenle gebe veya tedavi sırasında gebelik olasılığı olan kadınlarda kontrendikedir.
Roaccutane tedavisi aşağıdaki koşulların tümü sağlanmadığı sürece gebe kalma potansiyeli olan kadın hastalarda kontrendikedir:
 Hastadaki akne standart tedaviye dirençli olmalıdır.
 Hasta ilacın kullanımına yönelik uyarıları anlayabilecek ve uygulayabilecek durumda olmalıdır.
 Hasta zorunlu kontraseptif önlemlere uyabilecek durumda olmalıdır.
 Hasta doktor tarafından Roaccutane tedavisi sırasında ve tedavi bitimini izleyen bir ay boyunca gebe kalmanın tehlikeleri konusunda bilgilendirilmiş ve kontraseptif önlemlerin başarısızlığına karşı uyarılmış olmalıdır.
 Hastanın uyarıları dikkate aldığından emin olunmalıdır. 
 Tedaviye başlanmadan iki hafta önce hastadan negatif gebelik testi alınmış olmalı,
gebelik testi mümkünse her ay tekrarlanmalıdır.
 Hasta Roaccutane tedavisine başlamadan bir ay önce, tedavi sırasında ve tedavi
kesildikten sonraki bir ay boyunca gebelikle ilgili önlemleri aralıksız uyguluyor olmalıdır
(İlaç Etkileşmeleri bölümüne bakınız).
 Hastanın gebe olmadığından tamamen emin olmak için Roaccutane tedavisine bir sonraki menstrüel dönemin ikinci veya üçüncü gününde başlamalıdır.
 Relaps durumunda Roaccutane tedavisinden bir ay önce, tedavi sırasında ve tedaviden sonraki bir ay boyunca aynı kesintisiz ve etkili kontraseptif önlemleri uygulamalıdır.



                                                   HASTAYA UYARILAR
       
                              İLACI KULLANMADAN ÖNCE MUTLAKA OKUYUNUZ


Bu bölüm kadın hastalar içindir:
1.Roaccutane kullanımı sırasında kesinlikle gebe kalmayınız.
2.Tedaviye başlamadan önce gebe olmadığınız kesinlikle tespit edilmiş olmalıdır.
3.Gebelik sırasında Roaccutane kullanımı bebeğin sakat doğmasına sebep olabilir.
4.İlacın vücuttan geç atılması nedeniyle, tedavinin bitiminden sonra da 1 ay boyunca gebe  kalmamalısınız.
5.Tedaviye başlamadan 4 hafta önce, ilacın kullanımı sırasında ve tedavi bittikten sonra 1 ay süresince  gebeliği önleyici önlemler almanız zorunludur. Etkili bir korunmaya rağmen ilaç    kullanırken veya tedavi sonrasındaki 1 ay içinde gebe kalırsanız ya da böyle bir şüphe olursa derhal hekiminize başvurunuz.
6.Emziren anneler ilacı kullanamazlar.

Bu bölüm kadın ve erkek hastalar içindir:
7.İlaç kullanımı esnasında ve tedavi bitiminden sonraki bir ay boyunca kan bağışı yapmak  yasaktır.
8.İlacı alırken  A vitamini içeren diğer ilaçlar kullanılmamalıdır.
9.Elinizdeki ilacı eczaneden, sadece doktorunuzla birlikte imzaladığınız “reçete ve hasta onay formu” karşılığında satın alabilirsiniz. Söz konusu formu imzalamadan önce, arka yüzündeki uyarı ve bilgileri tam olarak okumuş ve anlamış olmanız gerekir.
10.Hekiminiz ilaç hakkında geniş bilgiye sahiptir. Tereddüt ettiğiniz konularda kendisine       danışınız.
11. İlaç sadece sizin kullanımınız içindir, başka hiç kimseye vermeyiniz.

Yukarıdaki uyarılar sizi korkutmamalıdır. Hekiminizin kontrolünde ve talimatlara uyarak kullandığınız müddetçe ilacınız size güvenli ve etkin bir tedavi sağlayacaktır. İlacın belirtilen zararlı etkileri sadece hamilelik esnasında bebek üzerindedir. Kısıtlayıcı süre olan tedavinin sona ermesinden 1 ay sonra tekrar hamile kalabilir ve sağlıklı bebek sahibi olabilirsiniz.

Yan Etkiler/Advers Etkiler 
Roaccutane’ın yan etkilerinin çoğu dozla bağlantılıdır. Önerilen dozlarda risk/fayda oranı hastalığın şiddeti göz önüne alındığında genelde kabul edilebilir düzeydedir.
A hipervitaminozu ile ilişkili semptomlar
Aşağıdaki semptomlar Roaccutane’ın en sık bildirilen istenmeyen yan etkileridir: Deride kuruma, mukozalarda kuruma (örn. dudaklarda kuruma, burun mukozasında kuruluk), epistaksis, ses kısıklığı, konjunktivit, reversibl kornea opaklığı ve kontakt lenslere intolerans. 
Deri ve bağlantılı yapı bozuklukları
Ekzantem, pruritus, yüzde eritem/dermatit, terleme, piyojenik granülom, tırnak distrofisi, granüllü doku oluşumunda artış, inatçı saç teli incelmeleri, geri dönüşlü olarak saç dökülmesi, akne fulminans, hirsutizm, hiperpigmentasyon, fotosensitivite. 
İskelet-kas sistemi bozuklukları
Kas ağrısı, eklem ağrısı, hiperostozis ve kemik ile diğer değişiklikler, tendinit. 
Psikiyatrik ve merkezi sinir sistemi bozuklukları 
Davranış bozuklukları, depresyon, baş ağrısı, intrakranial basınç artışı, nöbetler.
Duyusal bozukluklar
İzole vakalarda görme bozuklukları, fotofobi, karanlığa uyum bozuklukları (gece görüşünün azalması), lentiküler katarakt, keratit, belli frekansları duyma bozukluğu.
Gastro-intestinal sistem bozuklukları
Bulantı, kolit, ileit gibi enflamatuar barsak hastalığı ve hemoraji bildirilmiştir. Roaccutane ile tedavi gören hastalar, özellikle yüksek trigliserid düzeyine sahip olanlar, pankreatit gelişimi açısından risk altındadırlar. Nadiren ölümcül pankreatit vakaları bildirilmiştir (Bkz.
Uyarılar/Önlemler).
Karaciğer ve safra  sistemi bozuklukları
Transaminazlarda geçici ve reversibl artışlar, bazı hepatit vakaları.
Bu tip birçok vakada bu değişiklikler normal sınırlardadır ve tedavi sırasında değerler taban
çizgisi düzeylerine döner. Ancak diğer vakalarda dozun azaltılması veya Roaccutane tedavisine son verilmesi gerekir.
Solunum sistemi bozuklukları
Bazen astım hikayesi olan hastalarda nadiren bronkospazm bildirilmiştir.
Kan bozuklukları
Lökosit sayısında ve eritrosit parametrelerinde azalma, trombosit sayısında artış veya azalma, yüksek sedimantasyon oranı.
Laboratuar bulguları
Serum trigliserid ve kolesterol düzeylerinde artış, hiperürisemi.
Direnç mekanizması bozuklukları
Gram pozitif mikroorganizmalara (Staphylococcus aureus) bağlı lokal veya sistemik
enfeksiyonlar.
Çeşitli reaksiyonlar
Lenfadenopati, hematüri ve proteinüri, vaskülit (Wegener granülomatozu).
BEKLENMEYEN BİR ETKİ GÖRÜLDÜĞÜNDE DOKTORUNUZA BAŞVURUNUZ.

İlaç Etkileşmeleri
Roaccutane ve A vitamininin aynı anda kullanılmaması gerekir çünkü A hipervitaminozisi yoğunlaştırabilir. Ender vakalarda Roaccutane ve tetrasiklinlerden sonra selim intrakranial hipertansiyona bağlı “psödotümör serebri” bildirilmiştir. Dolayısıyla tetrasiklinlerle destekleyici tedaviden kaçınılmalıdır. (Bkz. Uyarılar/Önlemler). İzotretinoin ile etkileşim sonucu mikro dozdaki progestron preparatlarının etkisi azalmaktadır. Bu nedenle, mikro dozdaki progestron preparatları veya küçük dozdaki ilaçlar (minipill) kullanılmamalıdır. Sistemik kortikosteroidlerin osteoporoza neden oldukları bilinmektedir.  Izotretinoinin sistemik kortikosteroidlerle birlikte kullanımda kemik kaybında artışa yol açıp açmadığına dair bir çalışma bulunmamaktadır. Bu yüzden birlikte kullanımda dikkatli olunmalıdır.
Kullanım Şekli ve Dozu
Kullanıma İlişkin Uyarılar:
1.Tedaviye, bir sonraki normal adet döneminin ikinci veya üçüncü gününden önce
başlanmamalıdır.
2.Tedaviye başlamadan önceki iki hafta içinde negatif gebelik testi sonucu alınmalıdır.
(Tedavi sırasında her ay gebelik testlerinin yapılması tavsiye edilir.)
3.Roaccutane tedavisine başlamadan önce, hekim, gebe kalma potansiyeli olan hastalara, alınacak önlemler, çok ağır fetal malformasyon riski ve Roaccutane tedavisi sırasında veya tedavi kesildikten sonraki bir ay içinde gebe kalmanın muhtemel sonuçları hakkında sözlü ve yazılı bilgi vermelidir.
4.Aynı etkili ve kesintisiz gebelik önleyici tedbirler, araya giren süre ne kadar uzun olursa olsun, tedavinin tekrarlandığı her sefer alınmalı ve tedaviden sonra bir ay devam etmelidir.
5.Hasta, bu önlemlere rağmen, Roaccutane tedavisi sırasında veya tedavi bırakıldıktan sonraki bir ay içinde gebe kaldığı takdirde, fetusta ağır bir malformasyonun görülme riski çok yüksektir (örneğin, eksensefali).
Roaccutane’a verilen terapötik yanıt ve advers etkiler dozla ilişkilidir ve hastalarda değişkenlik gösterir. Bu durum tedavi sırasında her hasta için ayrı doz ayarlamasını gerektirir. Roaccutane tedavisi günde 0.5 mg/kg’lık dozla başlamalıdır. Hastaların çoğunda doz günde 0.5-1.0 mg/kg arasında değişir. Çok şiddetli aknesi olan hastalarda veya vücudunda akne olanlarda 2.0 mg/kg’a varan yüksek dozlar gerekebilir. Tedavide 120 mg/kg’lık kümülatif dozun remisyon oranlarını artırdığı ve relapsı önlediği gösterilmiştir. Dolayısıyla her hastada tedavi süresi günlük doza göre değişir. 16-24 haftalık tedaviyle akne tamamen remisyona sokulabilir. Normal doza şiddetli intolerans geliştiren hastalarda tedaviye daha düşük dozla uzun süre devam edilebilir.
Hastaların çoğunda (>%60) tek bir tedavi dönemi sonunda akne tamamen temizlenebilir. Kesin relaps durumunda, Roaccutane tedavisinde önceki günlük dozun ve kümülatif tedavi dozunun aynısı uygulanmalıdır. Akne, tedavi kesildikten sonraki 8 hafta boyunca gelişebileceği için tedaviye bu süre bitmeden yeniden başlanmamalıdır. Kapsüller öğünlerle beraber günde bir veya iki kerede alınmalıdır.
Doz Aşımı
Aşırı doz vakalarında A hipervitaminozu belirtileri görülebilir. Aşırı dozdan sonraki ilk saatlerde midenin boşaltılması endikedir.
Saklama Koşulu
25oC’nin altındaki oda sıcaklığında, ışıktan ve nemden koruyarak saklayınız.
Ticari Şekli
Roaccutane 10 mg yumuşak jelatin kapsül, 30 adet, blisterde
Diğer Ticari Şekli
Roaccutane 20 mg yumuşak jelatin kapsül, 30 adet, blisterde
Ruhsat Sahibinin İsim ve Adresi
Roche Müstahzarları Sanayi Anonim Şirketi, Levent, İstanbul
Ruhsat Tarihi ve Numarası: 18.8.1994 - 95/26
Üretim Yeri
F. Hoffmann-La Roche Ltd, Basel, İsviçre lisansı ile R.P. Scherer GmbH, Eberbach, Almanya
Reçete ve hasta onay formu ile birlikte satılır.

Onay Tarihi : 10.11.2004
                                   421 129-05